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FLECHE-VIH

Infection par le VIH, pandémie du SIDA et résistance aux antirétroviraux

La pandémie du SIDA est un problème majeur de santé publique. En effet, on estime à près de 33,2 millions le nombre de personnes atteintes par le VIH, essentiellement en Afrique subsaharienne.

Tri-thérapie

Avec l’introduction de la tri-thérapie, c’est-à-dire une thérapie combinant au moins trois médicaments ayant des mécanismes d’action différents, l’infection par le VIH est devenue une maladie chronique qui nécessite des traitements à vie. L’incidence des infections au VIH s’est stabilisée au niveau mondial et a commencé à diminuer dans beaucoup de pays. Le nombre de personnes sous thérapie antirétrovirale continue d’augmenter et de récents essais cliniques ont confirmé l’impact positif des traitements antirétroviraux dans le contrôle de la pandémie du SIDA et la prévention du VIH.

La résistance aux médicaments

Cependant malgré ces avancées, trop de personnes contractent encore cette infection et l’émergence et la diffusion de virus résistants aux médicaments disponibles sur le marché reste un problème majeur. La résistance aux médicaments est une préoccupation croissante du fait de :

L’augmentation considérable de l’espérance de vie des personnes porteuses du VIH qui se rapproche de celle des individus sains, sans toutefois l’atteindre encore.

La tendance à débuter le traitement de plus en plus tôt dans le stade de développement de la maladie, à un taux de CD4 de plus en plus élevé.

Le manque d’observance du traitement à cause de ses effets secondaires à long terme.

Des études existantes

Aux États-Unis et en Europe, de récentes études montrent que le risque d’être infecté par un virus résistant à au moins une classe d’antirétroviraux est de 6 à 16%. Celui d’une infection par un virus résistant à plus d’une classe est de 3 à 5%. De nouveaux antirétroviraux, à mécanisme d’action novateur et actifs sur les virus résistants actuels, sont donc indispensables.

R&Dbandeau

Nos recherches MUTABILIS ciblent les interactions virus-hôte et développent une nouvelle génération d’antirétroviraux

La nouvelle génération d’antirétroviraux

Pour répondre à ce problème, MUTABILIS développe une nouvelle génération d’antirétroviraux originaux et innovants, basés sur un nouveau mode d’action thérapeutique. Au lieu de cibler l’activité catalytique des enzymes virales, comme la plupart des médicaments, MUTABILIS cible les interactions virus-hôte qui sont essentielles à la réplication virale. Les médicaments opérant via ce nouveau mode d’action offrent des avantages clés : la complémentarité avec tous les autres médicaments existants et une absence de sensibilité aux mécanismes de résistance croisée.

L’interaction virus-hôte

L’interaction hôte-virus est un domaine de pointe en pathogenèse des maladies virales. Le directeur scientifique de MUTABILIS, R. BENAROUS, a largement contribué à la découverte de LEDGF en tant que co-facteur cellulaire de l’intégrase du VIH indispensable pour l’intégration et la réplication complète du virus. LEDGF, en se liant à l’intégrase, permet l’intégration du VIH dans des régions transcriptionnellement actives de la chromatine. Début 2010, MUTABILIS commence un programme de recherche de médicaments ciblant l’interaction entre l’intégrase et LEDGF. Ce programme a conduit à la découverte de nouveaux antiviraux puissants et prometteurs, dont l’un d’entre-eux est actuellement en phase pré-clinique.

Le candidat médicament Mutabilis

Ce candidat-médicament et ses back-ups sont des inhibiteurs allostériques originaux de l’interaction intégrase-LEDGF (INLAIs) qui ont été co-cristallisés avec le domaine catalytique de l’intégrase dans le site de liaison du LEDGF. Ils ont une puissante activité antirétrovirale de l’ordre du nanomolaire, sont actifs contre tous les isolats VIH-1 testés, incluant des isolats de diverses clades, et ont conservé intégralement leur activité contre les virus résistants aux médicaments actuels. Les chercheurs de MUTABILIS (Le Rouzic et al. 2012)¹ ainsi que d’autres équipes² ont récemment montré que ces INLAIs ont un double mode d’action : ils inhibent d’une part l’intégration virale et perturbent d’autre part, dans la phase post-intégration, la production de particules virales infectieuses. L’activité antirétrovirale des INLAIs au stade post-intégration est de loin la plus importante. Ce double mode d’action des INLAIs, agissant à deux étapes différentes du cycle de réplication du VIH, est unique et sans précédent dans les autres classes d’antirétroviraux. Cela pourrait conférer un avantage considérable à cette nouvelle famille de composés d’un point de vue thérapeutique. L’absence d’antagonisme entre les INLAIs et les INSTIs et autres familles de médicaments actuellement sur le marché est un atout supplémentaire qui renforce leur potentiel comme futur médicament antirétroviral.

Microscope
¹Dual inhibition of HIV-1 replication by integrase-LEDGF allosteric inhibitors is predominant at the post-integration stage. Le Rouzic E, Bonnard D, Chasset S, Bruneau JM, Chevreuil F, Le Strat F, Nguyen J, Beauvoir R, Amadori C, Brias J, Vomscheid S, Eiler S, Lévy N, Delelis O, Deprez E, Saïb A, Zamborlini A, Emiliani S, Ruff M, Ledoussal B, Moreau F, Benarous R. Retrovirology. 2013 Nov 21;10:144. doi: 10.1186/1742-4690-10-144.
²Allosteric integrase inhibitor potency is determined through the inhibition of HIV-1 particle maturation. Jurado KA, Wang H, Slaughter A, Feng L, Kessl JJ, Koh Y, Wang W, Ballandras-Colas A, Patel PA, Fuchs JR, Kvaratskhelia M, Engelman A. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 May 21;110(21):8690-5. doi: 10.1073/pnas.1300703110. Epub 2013 Apr 22.